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我国科学家揭晓酒精大麻混合致运动失调的机制

中国青年报客户端讯(王敏 中青报·中青网记者 王海涵)精神活性物质如酒精和大麻,会损害人(ren)的(de)运动协调功能。二者混合使用会导致比单独使用更严重的(de)运动障碍。这是(shi)一种1+1 2的(de)效果,但协同强化作用的(de)机制尚不清楚。

日前,中国科大熊伟教授课题组揭示了酒精和大麻靶向小脑浦肯野细胞突触前的(de)大麻素受体和突触外的(de)甘氨酸受体协同导致运动失调的(de)神经机制,并开发出一种新型化合物,为临床治疗酒精和大麻滥用提供新思路。

该成果在线发表于《自然-代谢》。

酒精和大麻协同引起运动失调示意图。 课题组供图

研究人(ren)员首先在小鼠上进行了实验。

“我(wo)们(men)发现,只注射了低剂量酒精或者大麻的(de)小鼠,在转棒上一般可以跑200到300秒,而同时注射了低剂量酒精和大麻的(de)小鼠,跑到150秒甚至100秒就会掉下来。” 论文共同第一作者、该校生命科学与医学部特任副研究员邹桂昌说。

那么,酒精和大麻是(shi)如何“联手”致运动失调的(de)?

研究人(ren)员把目标聚焦在小脑上,通过核团筛选,发现酒精和大麻混合使用显著降低了小脑4/5Cb区浦肯野细胞的(de)电活动。

结合各种电生理实验,研究人(ren)员发现分布在浦肯野细胞突触前的(de)大麻素受体和突触外的(de)甘氨酸受体,是(shi)酒精和大麻发挥协同作用的(de)关键靶点。

邹桂昌说,第一个亮点发现是(shi)酒精和大麻可以协同强化两种突触受体的(de)功能,从而使得小脑浦肯野细胞“失活、静止”,最终导致运动失调。

第二,酒精可以加快大麻进入小鼠脑内的(de)速度。这提示低剂量的(de)酒精可以在很短时间(shijian)内导致血脑屏障通透性增加,加速大麻穿过血脑屏障,进一步增强酒精和大麻在脑内的(de)协同作用。

因此,酒精和大麻协同导致的(de)运动失调行为是(shi)酒精-大麻在多个水平上相互作用的(de)综合结果,从分子水平到细胞水平再到脑微回路水平。

研究人(ren)员还发现了拮抗剂可以有效抑制这种运动失调行为,使其成为潜在的(de)治疗方法。

邹桂昌说:“阻断突触前的(de)大麻素受体或突触外的(de)甘氨酸受体两个目标靶点中的(de)任何一个,都能部分恢复酒精和大麻联合引起的(de)神经元兴奋性下降,抑制两者的(de)协同作用。”

然而,目前使用的(de)拮抗剂不可避免地会引起焦虑、抑郁、癫痫等一系列精神方面的(de)副作用,限制了相关药物的(de)研发。

研究人(ren)员进一步对(dui)大麻进行化学结构“改造”,开发了一种新型的(de)大麻素类化合物——双脱氧四氢大麻酚。

“这种新型化合物可以特异性阻断大麻对(dui)突触外甘氨酸受体的(de)增强作用,同时极大程度治疗酒精和大麻协同导致的(de)运动失调行为。” 邹桂昌说。

熊伟教授课题组成员(第二排左三熊伟,左二邹桂昌)。受访者供图

这项课题的(de)研究背景最早要追溯到美国国家公路交通安全管理局发表过的(de)一份研究报告。报告强调酒精和大麻混合使用会导致更严重的(de)运动障碍,造成更多的(de)恶性交通事故。

当时在美国国立卫生研究院酒精滥用与酒精中毒研究所从事博士后研究工作的(de)熊伟,对(dui)这一现象非常感兴趣。2013年,邹桂昌进入熊伟课题组。

“刚开始那段时间(shijian),我(wo)们(men)基本上每个星期开会,讨论调研的(de)文献及猜想,但是(shi)各种能想到的(de)方案,先后被否决了。”邹桂昌回忆,酒精和大麻的(de)靶点有很多种,它(ta)们(men)在大脑内的(de)分布十分广泛,极大增加了团队(tuandui)(dui)的(de)研究难度。

相当长一段时间(shijian),课题研究陷入停滞。

“简单来说,我(wo)们(men)既要找到特定大脑区域,又要找到特定的(de)神经元类型,并鉴定出来具体的(de)蛋白靶点,这一连串的(de)问题错综复杂。”邹桂昌说。

在小脑中,有一种非常特殊的(de)浦肯野细胞,它(ta)是(shi)唯一能够从小脑皮质传出冲动的(de)神经元。

“尽管大量研究已经证明浦肯野细胞接受的(de)上游兴奋性神经元输入含有大量的(de)大麻素受体,并且已被广泛证明它(ta)与运动有关系,但是(shi)该细胞上是(shi)否存在甘氨酸受体,还没有人(ren)证明过。”

邹桂昌翻阅了大量文献,终于找到了一些线索。“文献资料显示浦肯野细胞上可能有甘氨酸受体。”

通过实验室最拿手的(de)膜片钳技术,课题组首次证实了甘氨酸受体几乎在小脑4/5Cb所有浦肯野细胞上都存在。邹桂昌说,“结果出来时,我(wo)太开心了。后面的(de)研究就顺理成章了。”

邹桂昌说,研究人(ren)员将结合临床数据,进一步探究甘氨酸受体调控各种神经系统疾病发病机制,同时继续设(she)计开发阻断酒精和大麻协同作用的(de)新型小分子药物。

酒精;大麻;运动失调;机制

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